C16 Злокачественное новообразование желудка, МКБ-10

акад РАН и РАМН, проф. Давыдов М.И., к.м.н. Тер-Ованесов М.Д.,
д.м.н., проф. Полоцкий Б.Е., к.м.н. Туркин И.Н.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Эпидемиология рака желудка. Патоморфологические характеристики рака желудка. Лимфатическая система желудка. Клиническая картина рака желудка. Подходы к лечению рака желудка. Основные принципы выбора метода резекции. Химиотерапия рака желудка

Эпидемиология рака желудка

Несмотря на стабилизацию показателей заболеваемости, рак желудка (РЖ) по-прежнему остается одной из основных причин смерти от онкопатологии во всем мире. Россия по уровню заболеваемости занимает одно из ведущих мест в мире, и в нашей стране РЖ стабильно занимает 2 место у мужчин и 3 у женщин. Ежегодно заболевает 46 тыс. человек, а одногодичная летальность составляет 56%.

В США в конце прошлого века отмечалось наиболее значимое снижение частоты этого заболевания. Если в середине 50-х гг. ХХ в. среди мужского населения этот показатель был равен 22,8 на 100 тыс., преобладая среди белых, то к концу 80-х гг. частота его выявления составляла лишь 9 на 100 тыс. Среди женщин темпы снижения были более выраженными: с 12,3 до 4,3 на 100 тыс. Наиболее высокий уровень заболеваемости остается в таких странах, как Япония (78 на 100 тыс. населения) и Чили (70 на 100 тыс. населения). Чаще РЖ встречается у менее обеспеченных слоев населения, одинаково часто среди городского и сельского. Не отмечено связи частоты выявления РЖ и характера занятости.

Причина снижения заболеваемости до сих пор не имеет достаточно обоснованного научного объяснения. Один из факторов, с которым были связаны большие надежды на улучшение выявляемости ранних стадий рака желудка и, следовательно, улучшение результатов лечения — широкие скрининговые программы, но они не оправдали ожиданий. Единственной страной, в которой скрининг оказался эффективным в выявлении ранних стадий РЖ, является Япония.

Сравнительный анализ регионов с высоким и низким уровнем заболеваемости РЖ позволяет с некоторым приближением выделить возможные этиологические факторы этой патологии. К другим методам можно отнести популяционные эпидемиологические исследования, основанные на изучении этиологических факторов при изменении уровня заболеваемости у эмигрантов из стран с высоким уровнем заболеваемости в страны с более низким уровнем. Наиболее известной моделью таких исследований являются японцы, эмигрировавшие в США. У них отмечено уменьшение заболеваемости раком желудка в первом поколении с более значимым снижением во втором и третьем (более чем в 3 раза), приближающимся к уровню заболеваемости в стране. Эти данные позволяют выделить экзогенные факторы риска развития рака желудка.

Однако достоверных данных об этиологии заболевания до сих пор не получено.

К общепризнанным факторам риска развития рака желудка относятся:

— высокое содержание соли в продуктах (соленая и вяленая рыба, различные консерванты);

— высокое потребление нерафинированных жиров;

— низкое потребление молока и молочных продуктов;

— курение (в основном для жителей восточных регионов) в сочетании с употреблением алкоголя;

— употребление горячей пищи;

— высокое содержание афлотоксина в пище;

— нерегулярное питание.

К факторам профилактики риска развития рака желудка относятся высокое содержание в диете молока и молочных продуктов, овощей, фруктов и бобовых культур.

В настоящее время до конца не определено значение наследственных факторов в развитии рака желудка. В то же время можно говорить о генетической предрасположенности, которая увеличивает риск развития РЖ в 2 раза по сравнению с общепопуляционной. Наиболее характерным примером наследственной передачи высокого риска развития РЖ является семья Наполеона Бонапарта, где это заболевание выявлялось во всех поколениях.

По мнению некоторых исследователей, маркером более высокого риска развития рака желудка является группа крови, т.к. отмечается 15–20% увеличение частоты РЖ у людей со II (А) группой крови, что может быть обусловлено сцепленными с ней генетическими факторами.

В то же время окончательного заключения о влиянии генетических факторов на риск развития рака желудка в настоящее время нет.

Наиболее сильным экзогенным фактором риска является диета. Высококалорийная пища с включением животного мяса, копченостей и большим содержанием соли ассоциирована с высоким риском развития рака желудка. В противоположность этому, свежие фрукты, клетчатка и витамины являются защитными факторами (особенно для развития рака желудка интестинального типа). Профилактикой развития диффузного типа рака желудка является высокое содержание в пище витамина C.

Одной из достоверных причин развития рака желудка являются N-нитрозоамины, часто эндогенные. Пусковым моментом патогенеза является снижение кислотности желудочного сока, встречающееся при хроническом гастрите и способствующее развитию патогенной флоры, с увеличением синтеза нитросоединений.

В последнее десятилетие как вероятная рассматривается связь Helicobacter pylori с развитием рака желудка. Особенно сильно эта корреляция проявляется при длительном периоде инфицирования в зонах повышенного риска (Sipponen P., 1995), в старшей возрастной группе и снижается по мере уменьшения уровня инфицирования в популяции (Graham D.Y., 1993; Crespi M., 1996).

Механизм H. pylori-ассоциированного канцерогенеза связан со способностью микроорганизма вызывать выраженный инфильтративный гастрит с пролиферацией интерстициальных клеток. Длительный период воспаления вызывает процессы атрофии и кишечной метаплазии, которую следует рассматривать как предраковые изменения для последующего развития рака желудка кишечного типа. Хотя диффузный тип рака желудка не сочетается с кишечной метаплазией, H. pylori-инфекция обнаруживается при диффузных карциномах в 100% наблюдений, что, скорее, следует рассматривать не как этиологический фактор, а как суперинфекцию при снижении защитных сил слизистой желудка (Solcia E. et al., 1996).

Другим фактором, определяющим взаимосвязь H. pylori и канцерогенеза, является наличие в 60% штаммов микроорганизма cagA-онкогена. Причем штаммы, несущие cagA-онкоген, характеризуются более выраженным гастритом с наличием лимфоидной инфильтрации и более частой малигнизацией (Blaser M.J. et al., 1995).

Проведение эффективной эрадикации Helicobacter pylori инфекции снижает интенсивность атрофического гастрита и пролиферативную активность эпителия, что тормозит метапластические изменения в слизистой желудка, но не влияет на процессы выраженной дисплазии (Cahill R.J. et al., 1995).

Длительный латентный период, проходящий между инфицированием H. pylori и развитием рака желудка, включает в себя большое количество кумулирующих факторов, играющих роль в канцерогенезе.

Еще одним инфекционным агентом, возможно связанным с развитием рака желудка, является вирус Эпштейна—Барр. Опухоли, возникающие на фоне инфицирования этим вирусом, как правило, низкодифференцированные с выраженной лимфоидной инфильтрацией и описываются как лимфоэпителиомаподобный рак. С использованием современных технологий генной инженерии (гибридизации или ПЦР) вирус Эпштейна—Барр был выявлен в 80% опухолей с лимфоидной стромой и в 6–9% низкодифференцированных аденокарцином без лимфоидной инфильтрации (Nakamura S. et al., 1994).

Фоновые заболевания

Рак желудка с повышенной частотой встречается при некоторых заболеваниях желудка, которые следует рассматривать как фоновые:

— хронический атрофический гастрит,

— хроническая язва желудка и культи желудка после дистальной резекции,

— аденоматозные полипы желудка,

— кишечная метаплазия и гиперпластическая гастропатия.

Связь предраковых заболеваний с раком желудка наиболее ярко проявляется высокой частотой его развития на фоне исходных состояний.

Хронический атрофический гастрит (ХАГ)

В течение длительного времени с высокой частотой достоверности связывали хронический атрофический гастрит и рак желудка. Однако в дальнейшем эта последовательность в развитии рака желудка оказалась не столь очевидна, т.к. наличие атрофического гастрита еще не означает, что у пациента обязательно в последующем разовьется рак желудка. Ведь у 80–85% пожилых людей развивается атрофический гастрит той или иной степени выраженности. Однако в последующем рак желудка развивается лишь у единиц. В то же время наличие атрофического гастрита с выраженными изменениями в слизистой желудка является тем фоном, на котором будут происходить неопластические процессы. В странах Европы ХАГ выявляется у 22–37% пациентов РЖ. В Японии ХАГ диагностируется в 94,8% раннего рака желудка, а частота развития распространенного рака желудка у пациентов с ХАГ составляет до 13%.

При ХАГ в слизистой желудка отмечают пролиферацию с изменениями структуры клеток и такими нарушениями генома, как мутация р53 и анеуплоидия. В развитии ХАГ у пациентов с предшествующей резекцией желудка наиболее значимым фактором является рефлюкс с желчью щелочного дуоденального либо кишечного секрета.

В редких наблюдениях ХАГ развивается на фоне аутоиммунного фундус-гастрита, сочетающегося с пернициозной анемией.

Эпителиальные полипы

По своему течению эпителиальные полипы (ЭП) подразделяются на 2 типа:

— неопластические;

— не неопластические.

Не неопластические ЭП также разделяются в зависимости от этиологического фактора на:

— гиперпластические;

— гамартоматозные;

— гетеротопные;

— воспалительные.

Последние не имеют никакого злокачественного потенциала и никогда не трансформируются в злокачественную опухоль.

Гиперпластические полипы являются регенераторным разрастанием слизистой оболочки, что влияет на частоту малигнизации — около 2%.

Также крайне редко отмечается малигнизация в полипах гамартоматозного либо гетеротопного (преимущественно панкреатического) типов. При генетическом типе нарушений с развитием семейного полипоза в проксимальном отделе желудка могут выявляться аденоматозные полипы, при которых также могут быть выявлены генетические изменения (мутация гена аденоматозного полипоза ободочной кишки в 27% случаев). Однако никогда не выявляется мутация генов p53 и K-ras. Именно поэтому такие полипы не рассматриваются как предраковые состояния.

Неопластические эпителиальные полипы — это аденомы слизистой оболочки желудка. Как и не неопластические полипы, их можно разделить на типы, причем деление производится по макроскопической форме роста: плоский и папиллярный. Обычно эти изменения возникают на фоне исходно существующей метаплазии слизистой желудка.

Гистологически плоские аденомы построены из тубулярных структур, состоящих из умеренно диспластических эпителиальных клеток. Папиллярные аденомы из тубуло-вилезных желез, состоящих из умеренно выраженно диспластических клеток.

Частота развития рака на фоне неопластических аденом колеблется в достаточно широких пределах и коррелирует со степенью исходной дисплазии. Так, малигнизация плоских аденом встречается в 6–21% наблюдений, тогда как папиллярные аденомы подвержены малигнизации значительно чаще — в 20–76% случаев (Ming S.C., 1977).

Резекция желудка по поводу доброкачественного заболевания также является предрасполагающим фактором последующего развития рака оставшейся части желудка. Причины таких изменений, отсроченные во времени, до конца не ясны. Однако наиболее вероятным фактором является удаление основной массы париетальных клеток, ответственных за продукцию соляной кислоты. На фоне повышения рН желудочного сока начинают развиваться процессы метаплазии в слизистой оболочке оставшейся части желудка, что можно рассматривать как предраковые изменения. Время развития рака после резекции желудка составляет от 15 до 40 лет.

Длительное время дискутируется вопрос о взаимосвязи хронической язвы желудка и ее трансформации в рак. В начале 50-х гг. ХХ в. многие признавали факт возникновения рака в воспалительно измененных тканях края язвы. Однако последующие скрининговые исследования и результаты хирургического лечения хронических язв позволили отметить, что лишь 10% злокачественных опухолей желудка сочетались с хронической язвой, тогда как в 75% случаев это был первичный рак желудка, протекавший с изъязвлением. В настоящее время связь язвенной болезни желудка и рака желудка не рассматривается как достоверная.

Патоморфологические характеристики рака желудка

Из всех злокачественных заболеваний желудка до 95% составляют аденокарциномы. Кроме аденокарцином, среди злокачественных заболеваний желудка следует выделить:

— плоскоклеточный рак (1%);

— аденоакантому (1%);

— карциноидные опухоли либо эндокринно-клеточный рак (карциноид-аденокарцинома) — (1%);

— различные мезенхимальные опухоли стенки желудка — GIST (лейомиосаркомы, нейрогенные опухоли, шванномы и т.д., от 1 до 3%);

— экстранодулярные лимфосаркомы желудка (как наиболее часто встречающиеся лимфосаркомы ЖКТ).

Следует отметить тенденцию увеличения удельного веса лимфосарком желудка. Такой широкий спектр злокачественной патологии желудка предполагает высокий уровень знаний онколога-клинициста, независимо от его узкой специализации.

На современном этапе знаний простое выделение аденокарциномы желудка является недостаточным. Наиболее удобной является классификация японской ассоциации изучения рака желудка (Japanese Gastric Cancer Association, ЯАРЖ, 1998), согласно которой выделяют:

Дифференцированные аденокарциномы:

— папиллярную аденокарциному (pap);

— высокодифференцированную аденокарциному (tub1);

— умеренно дифференцированную аденокарциному (tub2).

Низкодифференцированную аденокарциному:

— сóлидный тип (por1);

— несóлидный тип (por2);

— перстневидноклеточный рак (sig);

— муцинозную аденокарциному (muc).

Специальные типы опухолей:

— плоскоклеточный рак;

— железисто-плоскоклеточный (диморфный) рак;

— карциноидные опухоли;

— прочие типы (мезенхимальные опухоли, лимфосаркомы и т.д.).

Основным ее достоинством является разделение аденокарциномы желудка на дифференцированную и низкодифференцированную, что может определять течение заболевания и общий прогноз.

В Европе многие используют более простую, однако прогностически ориентированную классификацию, предложенную патологом Laurence в 1953 г. Согласно этой классификации выделяют интестинальный, сóлидный и смешанный типы аденокарцином желудка. Интестинальный тип опухоли соответствует дифференцированным типам по классификации ЯАРЖ, тогда как сóлидный — в основном, низко- и недифференцированным типам опухоли. Смешанный тип, несмотря на черты как дифференцированных, так и низкодифференцированных опухолей по всем параметрам все же более соответствует последнему типу.

Однако морфологические и клинические характеристики рака желудка не исчерпываются лишь гистологическим типом самой опухоли. Помимо морфологических особенностей большую клиническую значимость имеют:

— глубина опухолевой инвазии стенки желудка;

— форма (тип) роста опухоли;

— и, возможно, наиболее важный фактор — распространенность и характеристика лимфогенного метастазирования.

Наибольшее клиническое значение имеет классификация формы роста, предложенная в 1926 г. немецким морфологом Borrmann (Parker A.E., 1935), согласно которой все опухоли желудка разделяются по типу роста на:

1. Грибовидный или полиповидный тип, имеющий экзофитный рост в просвет желудка.

2. Экзофитно-изъязвленный тип опухоли — характеризуется изъязвлением с приподнятыми омозоленными краями, имеющими четкую границу с окружающей слизистой желудка, т.н. блюдцеобразный рак.

3. Язвенно-инфильтративный тип — характеризуется изъязвлением, без четких границ с окружающей слизистой желудка и интрамуральной инфильтрацией желудочной стенки.

4. Диффузно-инфильтративный тип — характеризуется диффузным поражением стенки желудка, зачастую с минимальными изменениями на уровне слизистой оболочки и диффузным поражением остальных слоев стенки желудка по типу пластического линита органа (linitis plastica).

В классификации ЯАРЖ к этим четырем типам роста добавлен пятый, неклассифицируемый тип, сочетающий в себе элементы разных типов роста опухоли.

Следует отметить, что многие авторы особняком выделяю диффузно-инфильтративные формы рака желудка, что обусловлено несколькими причинами.

Во-первых, это длительное бессимптомное или малосимптомное течение, связанное с отсутствием острой манифестации различных осложнений (дисфагия, стеноз выходного отдела, перфорация) и проявляющееся различными формами диспепсии (которые в старых учебниках часто рассматривалось как синдром малых признаков).

Во-вторых, своеобразие рентгено-эндоскопических данных — диффузное изменение стенки желудка с развитием ригидности, циркулярн