Кинерет^®

Раствор для подкожного введения.

В 0,67 мл раствора в одном предварительно заполненном шприце содержится:

Действующее вещество:

Анакинра — 100 мг;

Вспомогательные вещества:

Лимонная кислота, натрия хлорид, динатрия эдетата дигидрат, полисорбат‑80, вода для инъекций.

Анакинра представляет собой рекомбинантную версию антагониста рецептора интерлейкина‑1 (IL‑1ra) человека, продуцированного штаммом Е. coli с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Прозрачный или опалесцирующий, от бесцветного до беловатого цвета раствор, который может содержать аморфные полупрозрачные или белые частицы, относящиеся к препарату.

Абсолютная биодоступность анакинры после подкожной болюсной инъекции в дозе 70 мг у здоровых субъектов (n = 11) составляет 95%. Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость выведения анакинры из плазмы после подкожной инъекции.

У пациентов с РА максимальные концентрации анакинры в плазме обнаруживали спустя 3–7 час. после подкожного введения анакинры в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг/кг; n = 18). Концентрация в плазме уменьшалась без очевидной фазы распределения, а период полувыведения составлял от 4 до 6 час. У пациентов с РА не наблюдали непредвиденного накопления анакинры после ежедневного подкожного введения в течение до 24 недель. Средние (SD) показатели клиренса (CL/F) и объема распределения (V_d/F) по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных двух исследований ФК у 35 пациентов с РА составили 105 (27) мл/мин и 18,5 (11) л соответственно. Данные, полученные в исследованиях на людях и животных, показали, что почки являются основным органом, ответственным за выведение анакинры. Клиренс анакинры у пациентов с РА возрастал с увеличением клиренса креатинина (КК).

Влияние демографических параметров на фармакокинетику анакинры оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных 341 пациента, получавшего ежедневно подкожно анакинру в дозах 30, 75 и 150 мг в течение до 24 недель. Оцениваемый клиренс анакинры увеличивался с увеличением КК и массы тела. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что среднее значение плазменного клиренса после подкожной болюсной инъекции приблизительно на 14% выше у мужчин, чем у женщин, и приблизительно на 10% выше у лиц в возрасте <65 лет, чем у испытуемых лиц в возрасте 65 лет. Тем не менее, после коррекции по КК, массе тела, полу и возрасту существенных факторов, влияющих на показатель среднего плазменного клиренса, выявлено не было. Коррекция дозы препарата не требуется с учетом возраста или пола.

В целом параметры фармакокинетики у пациентов с CAPS и РА схожи. У пациентов с CAPS была отмечена приблизительная линейность дозы с незначительной тенденцией к более высокому, чем пропорциональному ее увеличению.

Фармакокинетические данные у детей <4 лет недостаточны, но имеется клинический опыт применения у детей в возрасте от 8 месяцев. При инициации лечения в рекомендуемой суточной дозе 1–2 мг/кг проблем с безопасностью применения препарата выявлено не было.

Фармакокинетические данные отсутствуют в пожилой возрастной группе пациентов с CAPS. Было продемонстрировано распределение препарата в спинномозговой жидкости.

Медиана равновесной нормализованной по дозе концентрации анакинры у пациентов в возрасте 3–17 лет с системным ювенильным идиопатическим артритом (Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis, SJIA) в течение 28 недель была сопоставима с таковой у пациентов с РА.

Печеночная недостаточность

Исследование было проведено у 12 пациентов с дисфункцией печени (класс B по классификации Чайлд‑Пью), получивших однократную дозу 1 мг/кг внутривенно. Фармакокинетические параметры пациентов и здоровых добровольцев значительно не различались, за исключением показателя клиренса, который у пациентов был ниже примерно на 30%. Соответствующее снижение КК было отмечено у пациентов с печеночной недостаточностью. Таким образом, снижение клиренса, наиболее вероятно, объясняется снижением функции почек у данной популяции пациентов. Эти данные подтверждают, что для пациентов с печеночной недостаточностью класса B по классификации Чайлд‑Пью коррекция дозы не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс B по классификации Чайлд‑Пью).

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует проводить терапию препаратом Кинерет^® с осторожностью.

Почечная недостаточность

Среднее значение плазменного клиренса на фоне лечения препаратом Кинерет^® пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50–80 мл/мин) и средней (КК 30–49 мл/мин) степени тяжести было снижено на 16% и 50% соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и терминальной стадией (КК <30 мл/мин) среднее значение клиренса плазмы было снижено на 70% и 75% соответственно. Менее 2,5% от введенной дозы препарата Кинерет^® было выведено с использованием гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Эти данные подтверждают, что для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Анакинра блокирует биологическую активность интерлейкина‑1α (ИЛ‑1α) и интерлейкина‑1β (ИЛ‑1β) путем конкурентного ингибирования их связей с рецептором интерлейкина‑1 типа I. Интерлейкин‑1 (ИЛ‑1) является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов, включая те, которые имеют важное значение при синовиальном воспалении. ИЛ‑1 обнаруживается в плазме и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом (РА), и между концентрацией ИЛ‑1 в плазме крови и активностью заболевания была отмечена взаимосвязь.

Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ‑1 in vitro, в том числе, индукцию оксида азота и простагландина E₂ и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.

У пациентов с COVID‑19 прогрессирование инфекции нижних дыхательных путей (LRTI) до тяжелой дыхательной недостаточности (SRF) зависит от раннего высвобождения ИЛ‑1α из инфицированных вирусом эпителиальных клеток легких, что, в свою очередь, стимулирует дальнейшую выработку цитокинов, включая ИЛ‑1β из альвеолярных макрофагов.

Спонтанные мутации в гене CIAS1/NLRP3 были обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). CIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ‑1β, который вызывает широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У пациентов с CAPS, не получавших лечение, отмечают повышенный уровень C‑реактивного белка (CРБ), амилоида A (CAA) и ИЛ‑6 в сыворотке крови по сравнению с нормальными уровнями. Было отмечено, что назначение препарата Кинерет^® приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ‑6. Снижение уровней острофазных белков было зарегистрировано в течение первых недель лечения.

У пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой (Family Mediterranian Fever, FMF) мутация гена MEFV, кодирующего пирин, приводит к нарушению функции и избыточной продукции интерлейкина‑1β (ИЛ‑1β) в инфламмасоме пациента с FMF. У пациентов с FMF, не получавших лечения, наблюдается увеличение уровней CРБ и CAA. Применение препарата Кинерет^® приводит к уменьшению уровней острофазных белков (например, CРБ и CAA).

Болезнь Стилла, помимо артрита различной степени тяжести, характеризуется системными воспалительными явлениями, такими как резкая лихорадка, кожная сыпь, гепатоспленомегалия, серозит и повышение уровней острофазных белков, обусловленными активностью ИЛ‑1. Системное действие ИЛ‑1 проявляется в виде температурной реакции гипоталамуса и гипералгезии. Роль ИЛ‑1 в патогенезе болезни Стилла была продемонстрирована ex vivo и в исследованиях экспрессии генов.

Ревматоидный артрит (РА)

Препарат Кинерет^® показан для лечения признаков и симптомов РА у взрослых пациентов в сочетании с метотрексатом при неудовлетворительном ответе на монотерапию метотрексатом.

COVID‑19

Кинерет^® показан для лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID‑19) у взрослых пациентов с пневмонией, нуждающихся в дополнительной терапии кислородом (оксигенация низким или высоким потоком), и которые относятся к группе риска прогрессирования до тяжелой дыхательной недостаточности, определяемой по плазменной концентрации растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR) ≥6 нг/мл.

Синдромы периодической лихорадки

Препарат Кинерет^® показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения следующих аутовоспалительных синдромов периодической лихорадки.

Криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая:

-        мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA);

-        синдром Макла‑Уэллса (MWS);

-        семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).

Семейной средиземноморской лихорадки (FMF)

Пациентам с FMF препарат Кинерет^® следует назначать, по возможности, совместно с колхицином.

Болезнь Стилла

Препарат Кинерет^® показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения, включая системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь Стилла, диагностированную у взрослых (AOSD), с системными симптомами умеренной и высокой степени активности заболевания, или у пациентов с длительной активностью заболевания после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или глюкокортикостероидами.

Препарат Кинерет^® можно назначать в виде монотерапии или в комбинации с другими противовоспалительными препаратами и базисными противоревматическими препаратами (БПРП).

Повышенная чувствительность к анакинре или любым вспомогательным веществам или производным белка Е. coli.

Препарат Кинерет^® не следует назначать пациентам с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов, ANC <1,5 × 10⁹/л).

С осторожностью

-        У пациентов, имеющих в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции; повышение активности печеночных ферментов в анамнезе или печеночную недостаточность тяжелой степени тяжести; почечную недостаточность средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин); бронхиальную астму; злокачественные новообразования, в том числе, в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);

-        у пациентов, которым требуется вакцинация (см. раздел «Особые указания»);

-        у пожилых пациентов (см. раздел «Особые указания»);

-        у пациентов, принимающих одновременно варфарин или фенитоин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Данные о применении анакинры у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямой или косвенной репродуктивной токсичности.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения анакинры во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли анакинра/метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного ребенка/младенца не может быть исключен. Во время лечения препаратом Кинерет^® грудное вскармливание следует прекратить.

Раствор для подкожного введения.

Лечение препаратом Кинерет^® должно быть назначено врачами-специалистами, имеющими опыт в диагностике и лечении РА, COVID‑19, CAPS, FMF и болезни Стилла, и проводиться под их контролем.

Препарат Кинерет^® вводится путем подкожной инъекции. Препарат Кинерет^® поставляется готовым к применению в градуированном предварительно заполненном шприце. Градуированный предварительно заполненный шприц предназначен для дозирования от 20 до 100 мг анакинры. Поскольку минимальная доза в шприце составляет 20 мг, он не подходит для лечения детей с массой тела менее 10 кг.

Во избежание чувства дискомфорта в месте инъекции рекомендуется чередовать места инъекции. Для облегчения симптомов реакций в месте инъекции рекомендуется охлаждение места инъекции, нагревание раствора препарата до комнатной температуры, наложение на место инъекции холодных пакетов (до ее проведения и после), применение кортикостероидов и антигистаминных препаратов для местного применения.

Тест на белок suPAR

Если указано в показаниях, определение уровня белка suPAR ≥6 нг/мл при отборе пациентов для лечения препаратом Кинерет^® следует проводить с помощью валидированного теста (см. раздел «Особые указания»).

РА: взрослые

Рекомендуемая доза препарата Кинерет^® составляет 100 мг один раз в сутки в виде подкожной инъекции. Дозу необходимо вводить в одно и то же время каждый день.

COVID‑19: взрослые

Рекомендуемая доза препарата Кинерет^® составляет 100 мг один раз в сутки в виде подкожной инъекции в течение 10 дней.

CAPS: взрослые, подростки и дети в возрасте от 8 месяцев и старше и массой тела от 10 кг и выше

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза при всех подтипах CAPS составляет 1–2 мг/кг/день в виде подкожной инъекции. Терапевтический ответ проявляется, главным образом, в виде уменьшения клинических симптомов, таких как лихорадка, сыпь, боли в суставах и головная боль, а также снижением уровней острофазных белков (CРБ/CAA) или частоты обострений.

Поддерживающая доза при CAPS легкой степени тяжести (FCAS, MWS легкой степени тяжести)

Как правило, клинические и лабораторные симптомы успешно контролируются путем строгого соблюдения рекомендуемой начальной дозы (1–2 мг/кг/день).

Поддерживающая доза при CAPS тяжелой степени тяжести (MWS и NOMID/CINCA)

В течение 1–2 месяцев может потребоваться увеличение дозы с учетом терапевтического ответа. Обычная поддерживающая доза при CAPS тяжелого течения составляет 3–4 мг/кг/день, и она может быть увеличена до максимальной дозы 8 мг/кг/день.

В дополнение к оценке клинических симптомов и воспалительных маркеров при CAPS тяжелого течения, рекомендуется проводить оценку воспаления центральной нервной системы (ЦНС), в том числе внутреннего уха (с помощью магниторезонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), люмбальной пункции и аудиологического исследования) и органов зрения (офтальмологическая оценка) после первоначального 3‑месячного курса лечения, а затем каждые 6 месяцев, до тех пор, пока не будет определен эффективный режим терапии. Когда контроль состояния пациента успешно достигнут, мониторинг клинических, офтальмологических показателей и параметров ЦНС можно проводить ежегодно.

FMF

Рекомендуемая доза для пациентов с массой тела 50 кг и выше составляет 100 мг/день в виде подкожной инъекции.

Пациентам с массой тела менее 50 кг следует рассчитать дозу с учетом массы тела и рекомендуемой дозы 1–2 мг/кг/день.

Болезнь Стилла

Рекомендуемая доза для пациентов с массой тела от 50 кг и более составляет 100 мг/день в виде подкожной инъекции.

Пациентам с массой тела менее 50 кг следует рассчитать дозу с учетом массы тела и начальной дозы 1–2 мг/кг/день.

Ответ на лечение следует оценить через 1 месяц: в случае стойких системных проявлений доза у детей может быть скорректирована или целесообразность продолжения терапии препаратом Кинерет^® должна быть повторно оценена лечащим врачом.

Применение у пожилых пациентов (≥65 лет)

РА и COVID‑19: коррекция дозы препарата не требуется. Режим дозирования и способ введения соответствуют таковым у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 64 лет.

CAPS: данные о применении препарата у пожилых пациентов с CAPS ограничены. Предположительно, коррекция дозы препарата не требуется.

Болезнь Стилла: данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены. Предположительно, коррекция дозы препарата не требуется.

Применение у детей (в возрасте <18 лет)

Данные о применении препарата у детей в возрасте до 8 месяцев отсутствуют.

РА: эффективность препарата Кинерет^® у детей с РА (ЛА) в возрасте от 0 до 18 лет не установлена.

COVID‑19: эффективность препарата Кинерет^® у детей с COVID‑19 в возрасте от 0 до 18 лет не установлена.

CAPS: режим дозирования и способ применения у детей в возрасте 8 месяцев и старше с массой тела 10 кг и выше соответствует режиму применения у взрослых пациентов с CAPS и зависит от массы тела.

FMF: детям с массой тела менее 50 кг дозу препарата рассчитывают с учетом массы тела и рекомендуемой дозы 1–2 мг/кг/день; пациентам с массой тела от 50 кг и более препарат следует вводить в дозе 100 мг/день. У детей с недостаточным ответом на терапию дозу препарата можно повысить до 4 мг/кг/день.

Данные об эффективности препарата Кинерет^® у детей с FMF в возрасте младше 2 лет ограничены.

Болезнь Стилла: детям с массой тела менее 50 кг дозу препарата рассчитывают с учетом массы тела и начальной дозы 1–2 мг/кг/день; пациентам с массой тела от 50 кг и более препарат следует вводить в дозе 100 мг/день. У детей с недостаточным ответом на терапию дозу препарата можно повысить до 4 мг/кг/день.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд‑Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд‑Пью) следует проводить терапию препаратом Кинерет^® с осторожностью.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 60–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Препарат Кинерет^® следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, следует предусмотреть введение назначенной дозы препарата Кинерет^® через день.

Если препарат Кинерет^® введен в большей дозе, чем это было необходимо

При случайном введении препарата Кинерет^® в дозе, превышающей необходимую, не должно возникнуть серьезных проблем. Тем не менее, в подобном случае пациенту следует обратиться к врачу. В любом случае, если пациент почувствовал себя нехорошо, он/она должен/должна незамедлительно обратиться к врачу.

Если пропущено введение дозы препарата Кинерет^®

Если пропущено введение дозы препарата Кинерет^®, пациенту следует обратиться к врачу, чтобы обсудить, когда следует вводить следующую дозу.

Инструкция по подготовке и выполнению инъекции препарата Кинерет^®

Данный раздел содержит информацию о том, как сделать себе или своему ребенку инъекцию препарата Кинерет^®.

Не следует вводить препарат Кинерет^® себе или своему ребенку, если Вы не прошли инструктаж у врача или медицинской сестры. Если у Вас есть вопросы о том, как вводить препарат, пожалуйста, обратитесь за помощью к врачу или медицинской сестре.

Препарат Кинерет^® представляет собой стерильный раствор, не содержащий консервантов.

Только для однократного применения.

Шприц не следует встряхивать. Перед инъекцией необходимо дать нагреться шприцу до комнатной температуры.

Перед введением нужно проверить внешний вид раствора на наличие механических включений и изменения цвета. Вводить можно только прозрачный или слабо опалесцирующий, от бесцветного до беловатого цвета раствор, который может содержать аморфные полупрозрачные или белые частицы, относящиеся к препарату. Присутствие таких частиц не влияет на качество препарата.

Шприц предназначен только для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.

Как сделать инъекцию самостоятельно или с помощью другого лица с использованием препарата Кинерет^® в градуированном предварительно заполненном шприце

Вводить препарат себе или своему ребенку необходимо в одно и то же время каждый день.

Поскольку препарат Кинерет^® предназначен для подкожных инъекций, его вводят только под кожу.

Для выполнения подкожной инъекции препарата себе или своему ребенку Вам понадобятся:

-        препарат Кинерет^® в градуированном предварительно заполненном шприце;

-        спиртовые салфетки или аналоги;

-        стерильная марля или ткань.

Что вам следует сделать перед подкожным введением препарата Кинерет^® себе или своему ребенку?

1.      Достаньте препарат Кинерет^® в градуированном предварительно заполненном шприце из холодильника.

2.      Не встряхивайте шприц.

3.      Проверьте дату истечения срока годности на этикетке предварительно заполненного шприца (в редакции «До:»). Не используйте препарат Кинерет^® после истечения срока годности, указанного на упаковке.

4.      Проверьте внешний вид раствора препарата Кинерет^® в шприце. Раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, от бесцветного до беловатого цвета. Раствор может содержать аморфные полупрозрачные или белые частицы, относящиеся к препарату. Присутствие этих частиц не влияет на качество препарата.

Раствор не следует вводить, если он изменил цвет или стал непрозрачным, или если имеются какие-либо другие частицы, отличные от прозрачно-белых частиц.

5.      Для облегчения симптомов реакций в месте инъекции препарата оставьте шприц при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут или осторожно подержите его в руке в течение нескольких минут.

Не нагревайте Кинерет^® каким-либо иным способом (например, не нагревайте его в микроволновой печи или при помощи горячей воды).

6.      Не снимайте защитный колпачок со шприца, если Вы не готовы вводить препарат.

7.      Тщательно вымойте руки.

8.      Найдите удобную, хорошо освещенную и чистую поверхность и поместите все необходимое оборудование перед собой.

9.      Убедитесь, что Вы знаете, какую дозу препарата Кинерет^® назначил ваш врач; от 20 до 90 мг, 100 мг или выше.

·         Если врач назначил дозу 100 мг, смотрите раздел «Как приготовить дозу 100 мг».

·         Если врач назначил более низкую дозу, смотрите раздел «Как приготовить дозу от 20 до 90 мг».

Как приготовить дозу 100 мг

Перед введением препарата Кинерет^® Вам следует выполнить следующее:

1.      Возьмите шприц и осторожно снимите с иглы защитный колпачок, не вращая его. Потяните колпачок прямо, как показано на Рис. А.

Не прикасайтесь к игле и не нажимайте на поршень.

Сразу выбросьте колпачок от иглы.

2.      Вы можете заметить наличие небольшого пузырька воздуха в шприце. Вам не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. Введение раствора с пузырьком воздуха безопасно.

3.      Теперь Вы можете использовать предварительно заполненный шприц согласно описанию в следующих разделах «Куда следует делать себе инъекцию?» и «Как сделать себе инъекцию?».

Как приготовить дозу от 20 до 90 мг

Перед введением препарата Кинерет^® Вам следует выполнить следующее:

1.      Возьмите шприц и осторожно снимите с иглы колпачок, не вращая его. Потяните колпачок прямо, как показано на Рис. А.

Не прикасайтесь к игле и не нажимайте на поршень.

Сразу выбросьте колпачок от иглы.

2.      Вам следует держать шприц в одной руке, направляя иглу прямо вверх, как показано на Рис. Б. Поместите и держите большой палец на штоке поршня до тех пор, пока на кончике иглы не появится крошечная капля жидкости.

3.      Переверните шприц таким образом, чтобы игла теперь была направлена вниз. Поместите стерильную марлю или ткань на плоскую поверхность и держите над ней шприц с иглой, направленной в сторону марли или ткани, как показано на Рис. В. Убедитесь в том, что игла не касается марли или ткани.