Тадалафил (Tadalafilum) описание

(6R,12aR)-6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метилпиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (в виде гидрохлорида)

Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.

Кристаллическое твердое вещество. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле. Молекулярная масса 389,41.

Механизм действия

Эрекция при сексуальной стимуляции обусловлена повышением притока крови к тканям полового члена вследствие расслабления гладких мышц артерий и кавернозных тел. Этот процесс опосредован высвобождением оксида азота (NO) из нервных окончаний и эндотелиальных клеток пещеристых тел, что стимулирует синтез цГМФ в гладкомышечных клетках. Накопление цГМФ приводит к мышечной релаксации и повышению притока крови к кавернозным телам. Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом сопровождается увеличением количества цГМФ и усилением эректильной функции. Поскольку для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота необходима сексуальная стимуляция, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом в отсутствие стимуляции неэффективно.

Эффект ингибирующего действия ФДЭ-5 на концентрацию цГМФ в кавернозных телах и легочных артериях наблюдается также в гладких мышцах предстательной железы, мочевого пузыря и их сосудистом снабжении. Механизм уменьшения симптомов при ДГПЖ не установлен.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 обнаружена в гладких мышцах кавернозных тел, предстательной железы и мочевого пузыря, а также в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, скелетных мышцах, уретре, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке, сердце, печени, яичках, семенных пузырьках и поджелудочной железе.

Исследования in vitro показали, что действие тадалафила на ФДЭ-5 является более сильным, чем на другие ФДЭ. Так, тадалафил является в >10000 раз более сильным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ферментов ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах. Тадалафил более чем в 10000 раз сильнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-3 — фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах. Кроме того, тадалафил более чем в 700 раз эффективней в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, которая обнаружена в сетчатке и ответственна за цветовосприятие. Тадалафил более чем в 9000 раз сильнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10. Тадалафил в 14 раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-11A1, и в 40 раз более эффективен в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-11A4 — двух из четырех известных форм ФДЭ-11. ФДЭ-11 — это фермент, обнаруженный в предстательной железе, семенниках, скелетных мышцах и других тканях (например, коре надпочечников) человека. In vitro тадалафил ингибирует активность человеческой рекомбинантной ФДЭ-11A1 и в меньшей степени активность ФДЭ-11A4 при концентрациях в пределах терапевтического диапазона. Физиологическая роль и клиническая значимость ингибирования ФДЭ-11 у человека не определены.

Фармакодинамика

Влияние на АД

У здоровых мужчин при приеме 20 мг тадалафила не наблюдалось значимых различий по сравнению с плацебо в значениях сАД и дАД в положении лежа на спине (среднее максимальное снижение составляло 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение — 0,2/4,6 мм рт. ст.). Кроме того, не отмечено значимого влияния на ЧСС.

Влияние на АД при применении с нитратами

В клинико-фармакологических исследованиях было показано, что тадалафил (от 5 до 20 мг) потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Поэтому использование тадалафила у пациентов, получающих любые формы нитратов, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, посвященное оценке взаимодействия между нитроглицерином и тадалафилом в случае экстренной необходимости приема нитроглицерина после того, как тадалафил был уже принят. В исследовании приняли участие 150 мужчин в возрасте не менее 40 лет (включая пациентов с сахарным диабетом и/или контролируемой гипертензией), получавших ежедневно 20 мг тадалафила или плацебо в течение 7 дней. Пациенты получали однократную дозу 0,4 мг сублингвального нитроглицерина в определенные временные точки после приема последней дозы тадалафила (2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 ч). Целью исследования было определить, когда после приема тадалафила не наблюдалось явного взаимодействия по влиянию на АД. В этом исследовании значимое взаимодействие между тадалафилом и нитроглицерином наблюдалось во всех временных точках до 24 ч включительно. В точке 48 ч, согласно большинству гемодинамических показателей, взаимодействия между тадалафилом и нитроглицерином не наблюдалось, хотя у нескольких пациентов, принимавших тадалафил, по сравнению с плацебо, наблюдалось более выраженное снижение АД в этот момент времени. Через 48 ч взаимодействие не было обнаружено.

Вследствие этого применение тадалафила с нитратами противопоказано. У пациента, принимавшего тадалафил, когда применение нитратов считается необходимым с медицинской точки зрения по жизненным показаниям, необходим по крайней мере 48-часовой интервал после последней дозы тадалафила, прежде чем будет рассматриваться возможность применения нитратов. В этом случае прием нитратов возможен только под тщательным наблюдением врача при соответствующем мониторинге гемодинамики (см. «Противопоказания»).

Влияние на АД при применении с альфа-адреноблокаторами

Было проведено шесть рандомизированных двойных слепых перекрестных клинико-фармакологических исследований для изучения потенциального взаимодействия тадалафила с альфа-адреноблокаторами у здоровых мужчин (см. «Меры предосторожности»). В четырех исследованиях здоровые добровольцы-мужчины принимали внутрь однократную дозу тадалафила ежедневно (не менее 7 дней) и альфа-адреноблокатор внутрь. В двух исследованиях здоровые добровольцы-мужчины принимали внутрь ежедневно альфа-адреноблокатор (не менее 7 дней) и повторные ежедневные дозы тадалафила.

Доксазозин. Было проведено три клинико-фармакологических исследования с тадалафилом и доксазозином, блокатором альфа₁-адренорецепторов.

В первом исследовании с доксазозином однократную пероральную дозу тадалафила 20 мг или плацебо назначали в сответствии с 2-периодным перекрестным дизайном здоровым добровольцам, принимавшим перорально доксазозин в дозе 8 мг в день (n=18). Доксазозин принимали одновременно с тадалафилом или плацебо после как минимум 7 дней приема доксазозина (см. таблицу 1).

Таблица 1

Доксазозин (8 мг/сут) в исследовании 1: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема тадалафила или плацебо. Outliers (выбросы — результаты измерения, выделяющиеся из общей выборки) были определены как зафиксированные у пациентов, которые имели сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. или снижение от исходного сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. в один или несколько моментов времени. Зафиксировано девять и три выброса после приема тадалафила в дозе 20 мг и плацебо соответственно. У пяти и двух испытуемых были выбросы из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя на >30 мм рт. ст., в то время как у пяти и одного испытуемого были выбросы из-за сАД <85 мм рт.ст. в положении стоя после приема тадалафила и плацебо соответственно. Были оценены серьезные побочные эффекты, потенциально связанные с влиянием на АД. После приема плацебо о таких событиях не сообщалось. Сообщалось о двух таких событиях после приема тадалафила. У одного субъекта было отмечено вертиго, которое развилось через 7 ч после приема ЛС и длилось около 5 дней. У этого субъекта ранее был легкий эпизод вертиго при приеме доксазозина и плацебо. У другого испытуемого было зарегистрировано головокружение, которое началось через 25 мин после приема ЛС и продолжалось 1 день. Об обмороках не сообщалось.

Во втором исследовании с доксазозином однократная пероральная доза тадалафила 20 мг была назначена здоровым добровольцам, принимавшим доксазозин перорально в дозе 4 или 8 мг в день. Исследование (n=72) было проведено в трех частях, каждая из которых представляла собой трехпериодное перекрестное исследование.

В части A (n=24) дозу доксазозина титровали до 4 мг и испытуемые принимали ее ежедневно в 8 ч утра. Тадалафил принимали либо в 8, 16 или 20 ч. Контроля плацебо не было.

В части B (n=24) испытуемые принимали доксазозин в дозе 4 мг ежедневно в 20 ч. Тадалафил принимали или в 8 ч, или в 16 ч или в 20 ч. Контроля плацебо не было.

В части C (n=24) дозу доксазозина титровали до 8 мг и испытуемые принимали ее ежедневно в 8 ч утра. В этой части тадалафил или плацебо принимали либо в 8 ч утра, либо в 8 ч вечера.

Среднее максимальное снижение сАД с учетом эффекта плацебо в течение 12-часового периода после приема дозы в плацебо-контролируемой части исследования (часть C) показано в таблице 2.

Таблица 2

Доксазозин (8 мг/сут) в исследовании 2 (часть C): среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

¹ Амбулаторный мониторинг АД.

АД измеряли с применением ААДМ каждые 15–30 мин в течение 36 ч после приема тадалафила или плацебо. Субъекты были отнесены к категории с выбросами, если было зарегистрировано одно или несколько показаний сАД <85 мм рт. ст. или произошло одно или несколько снижений сАД на >30 мм рт. ст. от согласованного по времени исходного уровня в течение интервала анализа.

Из 24 субъектов в части C 16 субъектов были отнесены к категории с выбросами после приема тадалафила, а 6 субъектов были отнесены к категории с выбросами после приема плацебо в течение 24-часового периода после приема тадалафила или плацебо в 8 ч утра. Из них 5 и 2 были с выбросами из-за с АД <85 мм рт. ст., в то время как 15 и 4 —  из-за снижения сАД >30 мм рт. ст. после приема тадалафила и плацебо соответственно.

В течение 24-часового периода после приема дозы в 8 ч вечера, 17 субъектов были отнесены к категории с выбросами после приема тадалафила и 7 субъектов после приема плацебо. Из них 10 и 2 испытуемых были с выбросами из-за сАД <85 мм рт. ст., в то время как 15 и 5 субъектов были с выбросами из-за снижения сАД >30 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем после приема тадалафила и плацебо соответственно.

Некоторые дополнительные испытуемые в группах как тадалафила, так и плацебо были отнесены к категории с выбросами в течение периода, превышающего 24 ч.

Были оценены серьезные побочные эффекты, потенциально связанные с влиянием на АД. В исследовании (n=72) сообщалось о 2 таких событиях после приема тадалафила (симптоматическая гипотензия у одного субъекта, которая развилась через 10 ч после приема дозы и продолжалась приблизительно 1 ч, и головокружение у другого субъекта, которое началось через 11 ч после приема дозы и продолжалось 2 мин. После приема плацебо о таких событиях не сообщалось. В период до применения тадалафила одно выраженное событие (головокружение) у испытуемого было зарегистрировано во время вводной фазы приема доксазозина.

В третьем исследовании с доксазозином здоровые субъекты (n=45 получавших лечение; 37 завершивших лечение) получали в течение 28 дней 1 раз в день тадалафил в дозе 5 мг или плацебо в соответствии с двухпериодным перекрестным дизайном исследования. Через 7 дней начинали прием доксазозина в дозе 1 мг, дозу титровали до 4 мг ежедневно в течение последних 21 дней каждого периода (7 дней по 1 мг; 7 дней по 2 мг; 7 дней по 4 мг доксазозина). Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Доксазозин в исследовании 3: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом перед приемом дозы в двух временных точках (−30 и −15 мин), а затем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема дозы в первый день приема каждой дозы доксазозина (1, 2, 4 мг), а также на седьмой день приема доксазозина в дозе 4 мг.

После первой дозы доксазозина 1 мг не было никаких выбросов при приеме 5 мг тадалафила и один выброс при приеме плацебо из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст.

Наблюдалось 2 выброса в группе тадалафила в дозе 5 мг и ни одного в группе плацебо после первой дозы доксазозина в дозе 2 мг из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст.

Не было никаких выбросов в группе тадалафила в дозе 5 мг и 2 в группе плацебо после первой дозы доксазозина 4 мг из-за снижения по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. После первой дозы доксазозина 4 мг наблюдался один выброс в группе тадалафила в дозе 5 мг и 3 в группе плацебо вследствие сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. После седьмого дня приема доксазозина 4 мг не было никаких выбросов при приеме тадалафила 5 мг, у одного пациента, получавшего плацебо, было снижение сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. Все нежелательные явления, потенциально связанные с влиянием на АД, были оценены как легкие или умеренные. В этом исследовании было два эпизода обморока: у одного испытуемого после приема дозы только тадалафила 5 мг, а у другого — после совместного применения тадалафила 5 мг и доксазозина 4 мг.

Тамсулозин

В первом исследовании с тамсулозином однократную пероральную дозу тадалафила 10, 20 мг или плацебо применяли в соответствии с перекрестным с 3 периодами дизайном у здоровых людей, принимавших тамсулозин, селективный блокатор альфа_1A-адренорецепторов, по 0,4 мг 1 раз в день (n=18). Тадалафил или плацебо принимали через 2 ч после приема тамсулозина после как минимум семи дней приема тамсулозина.

Таблица 4

Тамсулозин (0,4 мг/сут) в исследовании 1: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема тадалафила или плацебо. Было 2, 2 и 1 выбросов (результаты измерения у субъектов, у которых зафиксировано снижение по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. в одной или нескольких временных точках) после приема тадалафила 10, 20 мг и плацебо соответственно. Не было испытуемых с сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. О серьезных побочных эффектах, потенциально связанных с влиянием на АД, не сообщалось. Об обмороках не сообщалось.

Во втором исследовании с тамсулозином здоровые испытуемые (n=39 получавших лечение и 35 полностью завершивших) получали в течение 14 дней 1 раз в день тадалафил в дозе 5 мг или плацебо в соответствии с 2-периодным перекрестным дизайном. Ежедневную дозу тамсулозина 0,4 мг добавляли в течение последних семи дней каждого периода.

Таблица 5

Тамсулозин в исследовании 2: среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом перед приемом дозы в двух временных точках (−30 и −15 мин), а затем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 ч после приема дозы в первый, шестой и седьмой дни приема тамсулозина. Не было никаких выбросов (результаты измерения у субъектов, у которых зафиксировано снижение по сравнению с исходным уровнем сАД в положении стоя >30 мм рт. ст. в одной или нескольких временных точках). У одного пациента, получавшего плацебо плюс тамсулозин (день 7), и у одного пациента, получавшего тадалафил плюс тамсулозин (день 6), сАД в положении стоя было <85 мм рт. ст. О серьезных побочных эффектах, потенциально связанных с влиянием на АД, не сообщалось. Об обмороках не сообщалось.

Алфузозин

В исследовании с 2-периодным перекрестным дизайном здоровым субъектам, принимавшим 1 раз в день алфузозин, альфа₁-адреноблокатор, в дозе 10 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (n=17 полностью завершивших лечение), давали однократную пероральную дозу тадалафила 20 мг или плацебо. Тадалафил или плацебо применяли через 4 ч после приема алфузозина после как минимум семи дней приема алфузозина.

Таблица 6

Исследование алфузозина (10 мг/сут): среднее максимальное снижение (95% ДИ) сАД

АД измеряли ручным способом через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 20 и 24 ч после приема тадалафила или плацебо. После приема 20 мг тадалафила наблюдался один выброс (у испытуемого с сАД в положении стоя <85 мм рт. ст.). Не было испытуемых со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. в одной или нескольких временных точках по сравнению с исходным уровнем. О серьезных побочных эффектах, потенциально связанных с влянием на АД, не сообщалось. Об обмороках не сообщалось.

Влияние на АД при приеме гипотензивных средств

Амлодипин. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия амлодипина (5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Тадалафил не оказывал влияния на уровень амлодипина в крови, влияния амлодипина на уровень тадалафила в крови также не отмечалось. Среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими амлодипин, составило 3/2 мм рт. ст. в сравнении с плацебо. В сходном исследовании с использованием тадалафила в дозе 20 мг не наблюдалось клинически значимых различий при применении тадалафила и плацебо у субъектов, принимавших амлодипин.

АРА II (с/без других антигипертензивных ЛС). Было проведено исследование для оценки взаимодействия АРА II и 20 мг тадалафила. В этом исследовании пациенты принимали какой-либо препарат из группы АРА II в виде монокомпонентного или комбинированного ЛС, либо в режиме комплексной антигипертензивной терапии. После приема дозы амбулаторное измерение АД выявило разницу в сАД/дАД, составлявшую 8/4 мм рт. ст., у применявших тадалафил и плацебо.

Бендрофлуазид. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия бендрофлуазида (2,5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимавшими бендрофлуазид, составило 6/4 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Эналаприл. Исследование взаимодействия эналаприла (от 10 до 20 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимавшими эналаприл, составило 4/1 мм рт. ст. в сравнении с принимавшими плацебо.

Метопролол. Исследование с целью оценки взаимодействия метопролола замедленного высвобождения (от 25 до 200 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении лежа на спине после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимавшими метопролол, составило 5/3 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Влияние на АД при приеме алкоголя

Алкоголь и ингибиторы ФДЭ-5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами. Взаимодействие тадалафила с алкоголем оценивали в 3 клинико-фармакологических исследованиях. В двух из них алкоголь принимали в дозе 0,7 г/кг, что эквивалентно примерно 6 унциям 40% водки для мужчины с массой тела 80 кг, а тадалафил принимали в дозе 10 мг в одном исследовании и 20 мг в другом. В обоих исследованиях все пациенты принимали всю дозу алкоголя в течение 10 мин. В одном из этих двух исследований был подтвержден уровень алкоголя в крови 0,08%. В этих двух исследованиях у большего числа пациентов было клинически значимое снижение АД при комбинации тадалафила и алкоголя по сравнению с одним алкоголем. Некоторые испытуемые сообщали о постуральном головокружении, а у некоторых наблюдалась ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила в дозе 20 мг с более низкой дозой алкоголя (0,6 г/кг, что эквивалентно примерно 4 унциям 40% водки, принимаемой менее чем за 10 мин) ортостатической гипотензии не наблюдалось, головокружение возникало с такой же частотой, что и при приеме одного алкоголя, и гипотензивные эффекты алкоголя не потенцировались.

Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя в плазме и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила в плазме.

Влияние нагрузочного теста с физической нагрузкой

Влияние тадалафила на сердечную функцию, гемодинамику и толерантность к физической нагрузке изучали в одном клинико-фармакологическом исследовании. В этом слепом перекрестном исследовании участвовали 23 пациента со стабильной ИБС и признаками сердечной ишемии, вызванной физической нагрузкой. Первичной конечной точкой было время до ишемии сердца. Средняя разница в общей продолжительности упражнений составила 3 с (тадалафил 10 мг минус плацебо), что не представляло клинически значимой разницы. Дальнейший статистический анализ показал, что тадалафил не уступает плацебо по времени до ишемии. Следует отметить, что в этом исследовании у некоторых испытуемых, получавших тадалафил с последующим сублингвальным приемом нитроглицерина в период после тренировки, наблюдалось клинически значимое снижение АД, соответствующее усилению тадалафилом понижающего АД эффекта нитратов.

Влияние на зрение

С помощью теста Farnsworth-Munsell 100 продемонстрировано преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета (голубой/зеленый) при приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ. Пик реакции совпадал со временем достижения C_max в плазме. Предполагаемый механизм нарушения — угнетение ФДЭ-6 сетчатки глаза, которая  участвует в процессе цветовосприятия в сетчатке. Исследование влияния тадалафила в однократной дозе 40 мг на функцию зрения (n=59) не выявило влияния тадалафила на остроту зрения, ВГД и pазмер зрачка. На протяжении всех клинических испытаний тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1% пациентов).

Влияние на характеристики спермы

Было проведено три исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния тадалафила в дозе 10 мг на характеристики спермы (одно 6-месячное исследование) и в дозе 20 мг (одно 6-месячное и одно 9-месячное исследование), при ежедневном приеме. Ни в одном из трех исследований не было выявлено неблагоприятных эффектов на морфологию или подвижность сперматозоидов. В исследовании тадалафила в дозе 10 мг в течение 6 мес и исследовании тадалафила в дозе 20 мг в течение 9 мес результаты показали снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо, хотя эти различия не были клинически значимыми. Этот эффект не наблюдался в исследовании при приеме тадалафила в дозе 20 мг в течение 6 мес. Кроме того, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на средние концентрации репродуктивных гормонов, тестостерона, ЛГ или ФСГ при приеме 10 или 20 мг тадалафила по сравнению с плацебо.

Влияние на сердечную электрофизиологию

Влияние однократной дозы тадалафила 100 мг на интервал QT оценивали во время C_max тадалафила в рандомизированном двойном слепом плацебо- и актив (ибутилид в/в)- контролируемом перекрестном исследовании с участием 90 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 53 лет. Среднее изменение QTc (коррекция QT по формуле Fridericia) для тадалафила по сравнению с плацебо составило 3,5 мс (двусторонний 90% ДИ: 1,9; 5,1). Среднее изменение QTc (индивидуальная коррекция QT) для тадалафила по сравнению с плацебо составило 2,8 мс (двусторонний 90% ДИ: 1,2; 4,4). Была выбрана доза тадалафила 100 мг (в 5 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу), поскольку эта доза дает экспозиции, перекрывающие экспозиции, наблюдаемые при совместном применении тадалафила с сильными ингибиторами CYP3A4 или наблюдаемые при почечной недостаточности. В этом исследовании среднее увеличение ЧСС, ассоциированное с дозой тадалафила 100 мг, по сравнению с плацебо составило 3,1 уд./мин.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев экспозиция тадалафила (AUC) увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме 1 раз в день, а экспозиция примерно в 1,6 раза больше, чем при приеме однократной дозы.

Абсорбция. После приема внутрь однократной дозы T_mах составляет от 30 мин до 6 ч (в среднем 2 ч). Абсолютная биодоступность тадалафила после перорального приема не определена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи; таким образом, тадалафил можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний кажущийся V_d после приема внутрь — примерно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94% тадалафила связано с белками плазмы.

У здоровых добровольцев менее 0,0005% принятой дозы обнаруживали в сперме.

Метаболизм. Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4 до катехола, который подвергается экстенсивному метилированию и глюкуронированию с образованием метилкатехола и конъюгата метилкатехола с глюкуронидом соответственно. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Концентрация метилкатехола составляет менее 10% от концентрации глюкуронида. Данные in vitro свидетельствуют о том, что метаболиты в наблюдаемых концентрациях не обладают фармакологической активностью.

Выведение. Пероральный клиренс тадалафила — 2,5 л/ч, терминальный Т_1/2 — 17,5 ч у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится  преимущественно в виде метаболитов, главным образом с фекалиями (примерно 61% дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 36% дозы).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У здоровых мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалось снижение перорального клиренса тадалафила, что выражалось в увеличении его экспозиции (AUC) на 25% без влияния на C_max по сравнению с наблюдаемым у здоровых людей в возрасте от 19 до 45 лет. Коррекция дозы в зависимости только от возраста не требуется. Однако следует учитывать бóльшую чувствительность к ЛС у некоторых пожилых людей.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов-мужчин с сахарным диабетом после приема 10 мг тадалафила экспозиция (AUC) уменьшалась примерно на 19%, и C_mах была на 5% меньше, чем у здоровых. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с ДГПЖ. У пациентов с ДГПЖ после однократного или многократного приема тадалафила в дозе 20 мг не наблюдалось статистически значимых различий в экспозиции (AUC и C_max) у пожилых (от 70 до 85 лет) и более молодых (≥60 лет) людей. Коррекция дозы не требуется.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Тадалафил не проявлял канцерогенного действия у крыс и мышей при ежедневном применении в дозах до 400 мг/кг/сут в течение 2 лет. Системная экспозиция несвязанного тадалафила, оцененная с помощью AUC, была примерно в 10 раз выше у мышей и в 14 и 26 раз выше у самцов и самок крыс соответственно по сравнению с экспозицией у мужчин при МРДЧ 20 мг.

Мутагенность. Тадалафил не проявлял мутагенных свойств in vitro в бактериальных тестах Эймса или в тесте прямой мутации на клетках лимфомы мышей. Кластогенной активности тадалафила in vitro в тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах человека и in vivo в микроядерном тесте у крыс не выявлено.

Влияние на фертильность. Не отмечено влияния на фертильность, репродуктивную способность или морфологию репродуктивных органов у самцов и самок крыс, получавших внутрь дозы тадалафила до 400 мг/кг/сут, доза, создающая величины AUC несвязанного тадалафила в 14 раз выше у самцов и в 26 раз выше у самок, чем AUC у мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ.  У 20–100% собак породы бигль, получавших тадалафил ежедневно в течение от 3 до 12 мес, наблюдалась связанная с приемом ЛС необратимая дегенерация и атрофия эпителия семенных канальцев яичек, что приводило к снижению сперматогенеза у 40–75% собак при дозах ≥10 мг/кг/сут. Системная экспозиция несвязанного тадалафила (на основе AUC) при дозах на уровне NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) (10 мг/кг/сут) было сходным с ожидаемым у человека при МРДЧ 20 мг.

У крыс и мышей, получавших дозы до 400 мг/кг/сут в течение 2 лет, не наблюдалось изменений яичек, связанных с приемом ЛС.

Фармакология и/или токсикология у животных

Исследования у животных выявили воспаление сосудов у мышей, крыс и собак, получавших тадалафил. У мышей и крыс наблюдались лимфоидный некроз и кровоизлияние в селезенке, тимусе, брыжеечных лимфатических узлах при экспозиции несвязанного тадалафила от 2 до 33 раз выше экспозиции (AUC) у человека при МРДЧ 20 мг. У собак в 1–6-месячных исследованиях наблюдалось увеличение частоты диссеминированного артериита, при экспозиции (AUC) несвязанного тадалафила равной 1–54  таковой у человека при МРДЧ 20 мг. В 12-месячном исследовании у собак не наблюдалось диссеминированного артериита, но у 2 собак проявлялись заметное снижение числа лейкоцитов (нейтрофилов) и умеренное снижение числа тромбоцитов с воспалительными симптомами при экспозиции несвязанного тадалафила, примерно в 14–18 раз выше экспозиции у человека при МРДЧ 20 мг. Нарушения клеточного состава крови были обратимы и возвращались к норме в течение 2 нед после исключения ЛС.

Клинические исследования

Тадалафил для использования по необходимости при эректильной дисфункции (ЭД)

Эффективность и безопасность тадалафила при эректильной дисфункции оценивалась в 22 клинических испытаниях продолжительностью до 24 нед более чем у 4000 пациентов. Было показано, что тадалафил, принимаемый по мере необходимости до 1 раза в день, эффективен для улучшения эректильной функции у мужчин с ЭД.

Основные параметры эффективности и безопасности тадалафила изучались  в общей популяции пациентов с ЭД в 7 рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, с параллельными группами, длительностью 12 нед. Два из них были проведены в США, 5 — в центрах за пределами США. Дополнительные исследования по эффективности и безопасности тадалафила были проведены у больных с ЭД и сахарным диабетом и у пациентов, у которых ЭД развилась после билатеральной нервосберегающей радикальной простатэктомии.

В этих 7 испытаниях тадалафил назначался по необходимости, в дозах от 2,5 до 20 мг вплоть до приема 1 раз в день. Пациенты были свободны в выборе временного интервала между приемом назначенной дозы и временем сексуального контакта. Прием пищи и алкоголя не ограничивались.

Для оценки влияния тадалафила на эректильную функцию было использовано несколько инструментов оценки. Первичную оценку эффективности проводили по 3 критериям результатов — оценка эректильной функции (EF) по International Index of Erectile Function (IIEF, Международный индекс эректильной функции) и ответы на вопросы 2 и 3 по Sexual Encounter Profile (SEP, профиль сексуальных отношений). IIEF — это 4-недельный опросник, который применяли в конце исходного периода без лечения, а затем при последующих посещениях после рандомизации. Домен IIEF EF имеет общую оценку 30 баллов, где более высокие баллы отражают лучшую эректильную функцию. SEP — это дневник, в который пациенты записывали каждую сексуальную попытку, совершенную на протяжении всего исследования. Вопрос 2 SEP: «Удалось ли вам ввести свой половой член во влагалище партнерши?». Вопрос 3 SEP: «Продолжалась ли ваша эрекция достаточно долго для того, чтобы считать половой акт удовлетворительным?». Общий процент успешных попыток ввести половой член во влагалище (SEP2) и сохранить эрекцию для успешного полового акта (SEP3) рассчитывался для каждого пациента.

Результаты в популяции пациентов с ЭД в исследованиях в США

Два основных исследования эффективности и безопасности в США включали в общей сложности 402 мужчин с ЭД, средний возраст  —  59 лет (от 27 до 87 лет). Популяция составляла 78% белокожих, 14% темнокожих, 7% латиноамериканцев и 1% представителей других этнических групп и включала пациентов с ЭД различной степени тяжести, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и с множественными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Большинство (>90%) пациентов сообщали об ЭД продолжительностью по крайней мере 1 год. Исследование A проводилось в основном в академических центрах. Исследование B было проведено преимущественно на основе урологической практики. В каждом из этих 2 испытаний тадалафил в дозе 20 мг показал клинически выраженные и статистически значимые улучшения по всем 3 основным переменным эффективности (см. таблицу 7). Лечебный эффект тадалафила со временем не снижался.

Таблица 7

Средняя конечная точка и изменение от исходного уровня основных переменных эффективности в двух основных исследованиях в США

Результаты в общей популяции пациентов с ЭД в испытаниях за пределами США

5 основных исследований эффективности и безопасности, проведенных в общей популяции пациентов с ЭД за пределами США, включали 1112 пациентов, средний возраст — 59 лет (от 21 до 82 лет). Популяция составляла 76% белокожих, 1% темнокожих, 3% латиноамериканцев и 20% представителей других этнических групп и включала пациентов с ЭД различной степени тяжести, этиологии (органической, психогенной, смешанной) и с множественными сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. Большинство (90%) пациентов сообщали об ЭД продолжительностью по крайней мере 1 год. В этих 5 исследованиях тадалафил в дозах 5, 10 и 20 мг продемонстрировал клинически значимые и статистически значимые улучшения по всем 3 основным переменным эффективности (см. таблицы 8, 9 и 10). Лечебный эффект тадалафила со временем не снижался.

Таблица 8

 Средняя конечная точка и изменение от исходного уровня EF домена IIEF в общей популяции пациентов с ЭД в пяти основных испытаниях за пределами США

¹ Продолжительность лечения в исследовании F была 6 мес.

Таблица 9

 Средняя частота успеха после исходного уровня и изменение от исходного уровня для вопроса 2 SEP («Удалось ли вам ввести свой половой член во влагалище партнерши?») в общей популяции пациентов с ЭД в пяти основных испытаниях за пределами США

¹ Продолжительность лечения в исследовании F была 6 мес.

Таблица 10

 Средняя частота успеха после исходного уровня и изменение от исходного уровня для вопроса 3 SEP («Продолжалась ли ваша эрекция достаточно долго для того, чтобы считать половой акт удовлетворительным?») в общей популяции пациентов с ЭД в пяти основных испытаниях за пределами США

¹ Продолжительность лечения в исследовании F была 6 мес.

Кроме того, отмечалось улучшение показателей домена EF, показателей успеха на основании ответов на вопросы 2 и 3 SEP, и улучшение эрекции у пациентов с ЭД всех степеней тяжести при приеме тадалафила по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Таким образом, во всех 7 основных исследованиях эффективности и безопасности тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение способности пациентов достигать эрекции, достаточной для вагинальной пенетрации, и поддерживать эрекцию достаточно долго для успешного полового акта, согласно данным опросника IIEF и дневников SEP.

Результаты эффективности у пациентов с ЭД с сахарным диабетом

Показано, что тадалафил эффективен при лечении ЭД у пациентов с сахарным диабетом. Пациенты с �